技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種吲唑的制備方法及其在藥物合成中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

由于其良好的生物活性，吲唑類化合物日益引起藥物研究者的重視。很多具有生物活性的吲唑衍生物相繼被合成，并應(yīng)用于臨床，如：KP1019已經(jīng)順利通過了結(jié)直腸癌的一期臨床試驗；lonidamine是一種窄譜抗腫瘤藥，臨床用于各種腫瘤，尤其是肺癌，前列腺癌和腦瘤的治療；AF-2785是一種處在試驗階段的男性口服避孕藥；根據(jù)文獻(xiàn)報道，YC-1具有很好的抗癌活性，YD-3表現(xiàn)出了很好的抗血管生成活性；granisetron臨床上用于細(xì)胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心嘔吐以及預(yù)防治療手術(shù)后的惡性嘔吐；2012年1月27日FDA批準(zhǔn)axitinib上市，用于其它系統(tǒng)治療無效的晚期腎癌。Bindarit于2010年6月進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，是由意大利Angelini制藥公司研制的一種選擇性抑制慢性炎癥反應(yīng)的藥物，作為新型單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1抑制劑，可以調(diào)節(jié)MCP-1基因的表達(dá)，抑制和減少MCP-1的合成從而減輕腎臟局部慢性炎癥的反應(yīng)。

關(guān)于吲唑的合成方法近年來有大量文獻(xiàn)報道。如式一所示，2004年和2007年，Inamoto和Sakamoto等人首先報道了Pd催化的鄰溴芳香型對甲苯磺酰腙在堿和配體的共同作用下，通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)制備吲唑的方法(Tetrahedron 2007,63,2695.Chem.Lett.2004,33,1026)。同時他們指出Z-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙在反應(yīng)中得到了很好的結(jié)果，而E-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙在相同的條件下卻沒有得到相應(yīng)的產(chǎn)物(路線A)。為了提高原料的使用率，2010年Tois等人報道了一種由鄰溴苯乙酮及其衍生物選擇性制備Z-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙的方法，并且在CuI，DMEDA和Na2CO3的條件下實現(xiàn)了其環(huán)化反應(yīng)(Tetrahedron Lett.2010,51,3613)。2013年，Bolm等人利用相同的原料，在沒有使用金屬催化劑的堿性條件下實現(xiàn)了其環(huán)化反應(yīng)制備吲唑(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7509)(路線B)。

綜上所述，我們可以看出，目前已經(jīng)報道的由鄰溴芳香型苯磺酰腙通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)制備吲唑主要存在以下缺陷。1)反應(yīng)必須在堿性條件下進(jìn)行。但是堿性條件下對甲苯磺酰腙容易通過Bamford–Stevens反應(yīng)生成重氮化合物，同時堿的使用必然不利于底物官能團的容忍度。2)目前的反應(yīng)條件下，Z-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙在反應(yīng)中得到了很好的結(jié)果，而E-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙在相同的條件下卻沒有得到相應(yīng)的產(chǎn)物。與此相矛盾的是，通常情況下當(dāng)用芳香型醛或者酮和對甲苯磺酰肼反應(yīng)制備腙時，E-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙為主要產(chǎn)物。雖然Tois等人報道了一種由鄰溴苯乙酮及其衍生物選擇性制備Z-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙的方法，但其底物適用范圍僅僅局限于鄰溴苯乙酮及其衍生物。2013年，Bolm等人曾嘗試通過光照的方法使E-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙通過異構(gòu)化轉(zhuǎn)變?yōu)?/font>Z-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙，但是并沒有取得好的效果(路線C)。3)反應(yīng)中底物的適用范圍較窄，目前由醛制備的苯磺酰腙參與的分子內(nèi)環(huán)化制備吲唑的反應(yīng)并未見報道。

本發(fā)明在沒有使用堿的條件下，通過加熱首次實現(xiàn)了E-式苯磺酰腙和Z-式苯磺酰腙的異構(gòu)化，在Cu2O的作用下實現(xiàn)了其環(huán)化反應(yīng)制備吲唑，反應(yīng)產(chǎn)率高、底物適用范圍廣、易于操作(式二)。同時利用該反應(yīng)為關(guān)鍵步驟完成了幾個吲唑藥物和一些重要醫(yī)藥中間體的合成。

技術(shù)負(fù)責(zé)人： 唐萌  藥學(xué)院